■治疗手册

    由于空气和环境污染不断加剧，如今的人们谈癌色变，其中，肺癌持续多年位居全球癌症发病的前列，也成为中国癌症的第一“杀手”。尽管癌症的发病率逐年升高，随着科学技术的进步，治疗癌症的手段也是日新月异。以占肺癌患者80%发病率的非小细胞肺癌（NSCLC）为例，伴随着基因检测技术的出现，科学家发现部分非小细胞肺癌是由于EGRF等基因(原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体HER家族成员之一)存在突变导致的，从而在药物的选择上改变了以往的治疗方法，对肺癌肿瘤生长所必需的特定分子靶点加以作用，就会更有效地阻止癌细胞生长，提高患者的生存期，这是个体化医疗的进步。

    近期，有学者提出，在对以往十年来NSCLC靶向药物的累计评估表明，其效果还远不及预期。来自广东省医学科学院、广东省人民医院肺癌研究所常务副所长张绪超研究员认为，测序技术的广泛使用和更新有可能改变这一情况。

    多重基因组检测发现驱动基因

    目前，生物技术特别是分子诊断技术和药物研发的进步，促使肺癌的个体化治疗模式正在逐步向精准医学模式发展，诊断技术由单个分子标志物向多基因平台分析技术过渡，其中一代测序技术和二代测序技术相结合对基因的深度分析提供了理想平台。

    张绪超指出，对于晚期NSCLC诊疗的过程中同步对EGRF基因和ALK(间变性淋巴瘤激酶、强力致癌驱动基因)融合变异进行分析检测，结合病人情况进行个体化靶向用药，这就超越了以往单个基因检测的效果。他举例说，美国科学家利用新一代测序技术和FISH（荧光原位杂交技术）法发现在一例已知几个主要基因没有发生突变的肺癌患者中存在NTRK1基因融合现象，并找到了针对该基因变异的相关药物。可以说，药物使用与靶点诊断技术息息相关，而诊断技术的提升作用在于能够发现更多的靶点。

    来自美国的临床数据也显示，在伴有明确驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长。“实践证明，对多个基因进行同步多重检测，有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究”，张绪超说。

    发现ALK相关融合基因

    从2000年开始，张绪超就主攻肿瘤分子遗传学，特别关注对肿瘤标志物的研究，在EGRF、KRAS（致癌基因，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变）、ALK这些非小细胞肺癌基因的临床分子检测及肿瘤发生和耐药机制方面有所突破。他采用cDNA末端快速扩增PCR（RACE-PCR）联合测序（Sequencing，Seq）技术成功检测分析了ALK基因的融合变异。该方法的独到之处在于采用cDNA末端快速扩增（RACE）技术结合两轮PCR技术来富集扩增ALK基因的融合变体。他的研究获得了国家自然科学基金、省部级资金及863课题多项资助，研究成果在国际专业刊物上发表的SCI文章达20余篇。张旭超所在的肺癌研究所选用了Life Technologies公司的3730一代测序仪和Proton新一代测序平台，用来进一步加强相关驱动基因的检测技术研究。

    数据整合带来个体化精准医学发展

    从国际经验看，美国的LCMC（肺癌突变联盟）、法国的BM（肺癌靶点标志物研究）、德国的NGM（肺癌网络基因组检测）项目及提供多基因变异分析的FOUNDATION MEDICINE公司的商业化服务均取得了明显的效果。即循着多基因的分子分型结合靶向药物的合理应用，这种模式能够明显改善患者的生存期，对晚期患者的中位生存率能够提高4年左右。二代测序技术的发展在检测肺癌的gene panel(一组基因的集合)及结果解释和算法获得了一定的成功，也存在一定挑战。张绪超表示，目前，TCGA（最大的癌症基因信息数据库）项目已经在肺腺癌和鳞癌方面产生了许多重要数据，在结合其他肿瘤进行整合分析中发现了重要的基于肿瘤细胞信号通路的分子遗传学特征，这些数据将有助于个体化精准医学的发展。

    “二代测序技术将为大数据的产生提供核心支撑，TCGA项目不仅产生数据，也产生更加合理的算法和未来临床应用的检测和计算技术，为明确疾病机制和药物研发提供重要的靶向数据信息”，张绪超说，“二代测序技术还有待抓紧规范认证，我国需要加快验证患者的‘肺癌驱动基因变异谱’，并在此基础上逐步向临床推广，提高诊疗水平，从而改善整体疗效。”