As people age, they face an increased risk of cerebrovascular conditions and cognitive impairments. Understanding the role of early vascular dysfunction in neurological decline is crucial. 

    A research team led by Cheng Fang and Yinzhong Ma from the Shenzhen Institute of Advanced Technology at the Chinese Academy of Sciences revealed a vital mechanism through which aging compromises the brain's vascular protective system. The blood-brain barrier (BBB) is a selective boundary between the bloodstream and the brain. Deterioration of the BBB has been increasingly recognized as a major factor contributing to age-related cognitive decline, cerebral small vessel disease, vascular cognitive impairment, and neurodegenerative disorders.

    Previously, it was thought that BBB leakage primarily resulted from disruption of the tight junctions between endothelial cells. In this study, the researchers discovered that the leakage with aging begins with the abnormal activation of endothelial transcytosis. This process involves the movement of molecules across brain endothelial cells via intracellular vesicles. Using mouse models, the researchers observed that BBB leakage began in midlife and progressively worsened with age. The leakage first manifested in the hippocampus. During this initial stage, the tight junctions between brain endothelial cells remained largely intact, while caveolae-mediated transcytosis had already increased significantly.

    This discovery suggests that the brain's protective barrier may become vulnerable earlier than previously thought. Rather than leaking initially through spaces between cells, the aging BBB appears to lose control over transport routes within the endothelial cells.

    Additionally, Mfsd2a was identified as an essential protective factor in brain endothelial cells. It aids in preserving BBB integrity by inhibiting non-specific caveolae-mediated transcytosis. As aging occurs, Mfsd2a expression in endothelial cells decreases and Caveolin-1 (Cav-1) increases. Restoring Mfsd2a expression or decreasing Cav-1 in older mice significantly reduced endothelial vesicle formation and BBB leakage.

    To understand why Mfsd2a expression declines with age, researchers found that transforming growth factor-β1 (TGF-β1) inhibits Mfsd2a expression in brain endothelial cells. TGF-β1 stimulates the TGFBR2-SMAD2/4 signaling pathway in brain endothelial cells, which reduces Mfsd2a transcription. 

    The researchers also found that TGF-β1 levels increased in both the brain and blood during aging. Increasing TGF-β1 levels in young mice replicated key characteristics of an aged BBB, including decreased Mfsd2a expression, increased endothelial transcytosis, and heightened barrier permeability. Conversely, specifically deleting Tgfbr2 in endothelial cells or pharmacologically blocking TGF-β signaling in older mice restored Mfsd2a expression, reduced abnormal transcytosis, enhanced BBB integrity, and mitigated neurological impairment.

    These results suggest that the age-related breakdown of BBB is not merely a passive consequence of structural decline. Rather, it is actively influenced by signals of systemic aging and by disrupted endothelial transport within the neurovascular unit. This research sheds light on how vascular issues in the brain contribute to cognitive decline and suggests potential strategies for preserving BBB stability in age-related neurovascular conditions.