□ 本报记者 卢素仙

    ■热点聚焦

    2015年3月，从事个性化新药研发的索元生物医药（杭州）有限公司（以下简称索元）宣布其所属的全资子公司Denovo Biopharma同礼来公司签订了协议，获得礼来公司临床Ⅲ期抗精神分裂症药Pomaglumetad Methionil的全球权利，这是继去年9月从礼来公司获得临床Ⅲ期抗肿瘤药Enzastaurin的全球授权后，再次获得该公司新药独家授权。根据协议，索元将拥有该药全球开发、生产和销售的全部权利，包括所有的知识产权和其他权利与信息，礼来公司将为索元提供必要的支持，并有可能在未来回购该项目。

    新技术助推新药走向成功

    新药研发的成功率很低，原因有很多，其中很大的原因是个体的多样化，同一个药不能让所有的病人得益，即使是同一种疾病。有很多新药研发在临床Ⅰ期、临床Ⅱ期收到令人兴奋的试验结果，但是当进入到Ⅲ期大型临床试验过程后却表现一般甚至很差，往往是因为当受试验人群数被放大后（从一、两百人放大到三、五千人），更多具有相同病症但是具有不同基因型的人表现出对药物不敏感甚至出现不良反应，而对药物敏感的亚组人群虽然表现出正常反应，但因为被放大的人群所稀释而导致比例下降，可能该比例在25%时还被视为有效，可以作为新药批准，但是当比例低于20%则可能被视为无效，宣布临床失败。

    一般说来，能够进入到临床Ⅲ期的药物通常已经投入了大量资金（上亿美元或者高至10亿美元），以及研发了较长时间（可能10年以上），而一旦临床Ⅲ期宣告失败，可能药厂之前全部的投入都付诸东流，这样的案例在新药研发领域数不胜数。不过，虽然临床Ⅲ期失败，该药物并非一无是处，至少其安全性已经通过了原来的多个临床试验，包括在Ⅲ期临床中也可能得到部分证明。如果只是药物敏感的亚组人群比例被稀释的原因导致失败，那么只需找到该亚组的生物标记物并在新的临床试验中验证生物标记物所筛选病人的有效性，该药物完全有可能被挽救。索元以其独创的逆向全基因扫描生物标记物平台技术，找到患者基因型与药物疗效的关系，为药物找到敏感人群，从生物标记和药物基因组学角度，找出某些有标志性的基因组记号，区分那些对某种药物有先天性毒副作用甚至威胁生命的患者，使少数不适合某种新药治疗的患者能事先被排除在外，避免不必要的用药风险，从而让曾经在试验中因安全问题而被放弃的药物重见天日。

    同类成功案例已造福国人

    与中国有关的最著名的几乎失败的开发新药案例当属阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼Geftinib），一种针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂新药，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，因其疗效好、副作用小，在试验尚未完成时，即被美国FDA加速批准用于临床。在2005年2月中国批准上市之前，易瑞沙已在超过30个国家和地区上市。但让美国人寄予厚望的药物，对西方肺癌患者的疗效却没有化疗药好，2004年12月17日，一项名为ISEL的关键临床试验表明，易瑞沙不能延长总体病人的寿命，这意味着易瑞沙的治疗效果被否定。

    消息传出后，美国FDA表示会考虑将易瑞沙撤出市场。不过ISEL试验留下了易瑞沙继续存在下去的理由：试验表明，易瑞沙对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生命的作用。东西方人群之间的疗效差别，主要是因为表皮生长因子受体的基因突变，存在基因突变患者的肿瘤细胞对易瑞沙更敏感，而这种基因突变以女性、不吸烟的病人和东亚地区的病人最为常见。事实上，在ISEL的研究结果出来之前，易瑞沙已经获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的“进口药品注册许可”，该结果只是延迟了易瑞沙在中国正式上市的时间。在2005年上市后，于2006年完成ISEL亚裔亚组分析，于2009年完成中国亚组一线研究IPASS、二线研究INTEREST以及荟萃分析，于2010年完成生物标记物标定。2010中国版NCCN肺癌临床实践指南中已将易瑞沙推荐用于EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗，而且也是目前唯一被SFDA批准该适应症的EGFR-TKI。同时将易瑞沙推荐用于晚期非小细胞肺癌的二三线治疗。

    六个月内两获独家授权

    继去年9月获得礼来公司临床Ⅲ期抗肿瘤药Enzastaurin的全球授权后仅仅6个月，索元再次获得礼来公司临床Ⅲ期抗精神分裂症药Pomaglumetad Methionil的全球授权，这不仅体现出索元自身技术和商业模式的信心，更体现出礼来这一全球顶级制药公司对索元的认可。对此，索元董事长方向明博士表示：“这是索元生物医药在六个月内从国际知名大药厂引进的第二个高质量的临床后期一类创新药，标志着索元发展的又一个里程碑 。这个项目的引进使索元的研发线拥有了三个临床晚期一类创新药，其他两个新药是针对肺癌（DB101）和淋巴瘤（DB102）。礼来公司是精神病领域药物研发的领头羊，作为合作伙伴，将对索元进行 Pomaglumetad的后续开发提供非常有价值的帮助。”

    索元总经理罗文博士同时指出：“相对于个性化医药在抗肿瘤领域中的飞速发展，以生物标记物指导的个性化抗精神病药物开发上市具有独特价值。由于精神病类的发病机制极为复杂 而且其发病与基因遗传有极大的关系，因而索元的逆向全基因扫描平台技术对这类疾病的优势更为明显。经过礼来多年的投入，已有大量关于Pomaglumetad的临床数据，通过全基因扫描，索元会进一步产生上亿的大数据， 从中挖掘出可预测Pomaglumetad药效的基因生物标记物，并有望使 Pomaglumetad 成为新型治疗精神类疾病的个性化创新药。”

    Pomaglumetad Methionil（DB103，原称LY2140023）是礼来公司开发的针对谷氨酸受体的创新药。目前用于临床的抗精神病药物主要作用于中枢多巴胺（DA）D2受体，但在最近的3期临床试验未达到预期效果。索元在调研中了解到有一部分病人有确实的疗效，并希望通过找到针对此类病人的生物标记物，用于筛选受试者，使之重新获得成功。由于该药选择性作用于谷氨酸mGlu2/3受体，而对中枢神经系统其它受体没有作用，因此能避免目前一些抗精神病药物常有的副作用，其独特的机理还可能会使对其他药物不敏感的病人收益。