院士科普讲堂

    人类进行思考的时候，大脑里面发生了什么？心脏跳动的时候，心脏的细胞又发生了怎样的变化？

    为了能够清晰地看到活体动物大脑里面的神经元、神经突触的结构和信号，就要借助到双光子显微镜。它就像一个高性能的X光机，能够透过大脑、皮肤的组织看到细胞里面的结构和动态。

    我与双光子显微镜的结缘最早是在1992年，那时我是马里兰大学的研究生，在研究心脏收缩的原理。我们开车6个小时来到康奈尔大学，看到了当时世界上第二台双光子显微镜。

    我的第一感觉就是，它特别大，一间屋子就是一台显微镜，还有支撑这个显微镜的两台超快激光器。我用这台双光子显微镜拍摄了心肌细胞里面线粒体的NADH信号。线粒体是细胞的能量工厂，NADH是线粒体燃烧的“煤”，它有自发的荧光，可以用双光子显微镜拍出非常漂亮的图片，来反映细胞的代谢状态。

    但是，总不能把一间屋子大小的显微镜背在小动物的脑袋上吧？如何才能创造出一种显微镜，能够在小动物自由行走的条件下，看到一颗一颗神经元一闪一闪的动态变化，这是揣在我心底里的一个梦想。

    2013年，微型化双光子显微镜获得国家自然科学基金委的正式立项支持，那时候我们是想做15克的微型化显微镜的探头。

    当时，全世界都不认为我们能做出来。我们去斯坦福大学请教那里的一位教授，他现在是美国脑计划的引领者之一。他说，“你们想做15克，那是做不出来的，150克还有可能。”

    后来我把他请到北大，我们交流了一周，临走的时候他又说，“你们有可能做出来。因为你们有非常好的团队，有研究激光的，有研究机械的，有研究自动控制的，有研究生命科学的，有研究光学设计的，只有这样一个集团军团队，才有可能一举攻克微型化双光子显微镜的难题。”

    经过3年不懈的努力，我们团队于2017年成功地研发了一种高速高分辨的微型化双光子显微镜。微型化双光子显微镜的成像探头只有拇指大小，重量只有2.2克，但是它的成像质量可以跟台式的屋子大小的双光子显微镜相媲美。

    因为足够小，足够轻便，它可以戴在小动物的脑袋上，小动物可以自由自在地行走，也可以戴着它睡觉做梦。我们可以进行长时间的观察，获取神经元水平，甚至可以获取神经突触水平的动态变化信号。

    脑科学研究中，在真实场景中来观测大脑的活动状态非常重要，所以我们这个技术为脑科学研究提供了一个革命性的工具。它不仅可以看得见学习、记忆、决策等思维的过程，还可以为研究脑疾病的机制，比如像自闭症、阿兹海默症、癫痫、睡眠障碍等等，开启了新的研究范式。

    如果2017年的微型化双光子显微镜算是第一代的话，那我们在2021年发布了第二代的显微镜。它比第一代显微镜观察神经元的数目多十几倍，视场也增加了7.8倍，而且还可以看三维图像，可以像切片一样一层一层地看。

    我们马上就要出来的是第三代，第三代是微型化三光子显微镜。三光子显微镜的好处是看得更深，从小鼠的皮层可以一层一层地往下看，一直可以看到皮层下的海马区。不久前，我们用同样的便携式双光子显微镜与航天医学专家合作，研究了在模拟失重条件下，体表双光子的生命信号的变化，得到了一些有意义的结果。

    面向未来，我们启动了下一轮的技术革新，比如把微型化双光子显微镜变成临床上的双光子内窥镜，用于消化道、呼吸道肿瘤的早筛早查。我们特别期待，这个最初为脑科学量身打造的技术，能够直接服务于人民的生命健康，让人们的生活更美好。

    （作者系中国科学院院士，本文摘自作者在“2023科学跨年之夜”活动上的演讲）