前沿探索

    □ 科普时报特约撰稿 许秀华

    每个家庭每个人，日常生活都会产生大量的垃圾，有包装袋、废旧的衣服电器与物品，也有人体正常的排泄物。如果不能被及时处理，垃圾围城人会生病。“一定要有垃圾处理站！”

    生物体的每个细胞，在每时每刻的新陈代谢中也会产生各种各样的“废旧物品”。这些废旧物品堆积起来，人也会生病。矽肺、肺结核、类风湿性关节炎、肿瘤以及肌营养不良症的病程，都和细胞内废旧物品的处理失当有些关联。谁是细胞里的清道夫？“有请小小的溶酶体。掌声鼓励！”

    神经细胞伴随我们一生一世，垃圾累积的后果往往是灾难性的，现有研究证实，阿兹海默症和帕金森症的发生与溶酶体缺陷有关。

    溶酶体是真核生物细胞中的一种细胞器。在细胞中，溶酶体相当于人体的肠胃，还相当于肝脏和胰脏。但是更类似于细胞的废物回收再利用系统，也就是细胞的循环经济中心。

    溶酶体内有60多种酸性水解酶，用于降解细胞内废弃的生物大分子以及入侵的微生物。降解得到的小分子有机物，如单糖、氨基酸、脂肪酸等则被排出溶酶体，被细胞再度吸收和利用，这个过程在生物学上叫做自噬。同时，溶酶体表面还布有各式各样的离子通道，像高铁的调度一样，引导着特定分子井然有序地进进出出，“物流”正常。

    如果溶酶体功能不正常，细胞内废弃的有机大分子不能降解，如溶酶体内部的水解酶出了问题；或者降解后产物无法排出，溶酶体表面的离子通道出了问题，废弃物长期滞留在细胞中，直接会导致各种溶酶体贮积症，如NieMann- Pick病、黏脂贮积症、黏多糖贮积症等先天遗传性疾病。

    在肺结核和矽肺的疾病进展中，肺泡细胞内的溶酶体不去处理细菌或者尘粒，反而吞噬细胞内的正常组份。损伤细胞被巨噬细胞裂解后释放出的细菌或尘粒继续去侵扰其他肺泡，导致肺部形成空洞、钙化或纤维化。

    研究溶酶体的功能，就要研究溶酶体的“物流”，也就是溶酶体上的离子通道。

    溶酶体很小，直径只有0.1微米左右，溶酶体上的离子通道更小。这样的小不点儿，科学家如何下手？

    膜片钳(patch clamp)技术，就是研究离子通道的秘密武器，这项技术曾经荣获1991年诺贝尔生理学奖。借助这项技术，能够检测到通过细胞膜小至一万亿分之一安培的电流。这是科学家第一次记录到了细胞膜上极小面积的电活动，观察到了单个离子通道的开闭情况，在神经生物学和细胞生物学领域产生了革命性的影响。

    传统的膜片钳技术研究的是细胞膜表面的离子通道，直接应用于小不点儿溶酶体上是不行的。按照常规思路，要研究溶酶体上的离子通道，必须要发明作用面积更小的膜片钳技术。然而受制于微电极技术，这显然不是一个短时期内可以达到的目标。如何另辟蹊径？

    大和小总是相对的。如果膜片钳不能缩小，可不可以让溶酶体“长大”？在一项新药研究中，科学家发现，有一种药物可以让溶酶体的体积胀大到原来的10多倍。于是问题迎刃而解，溶酶体不再是膜片钳技术应用的禁区了。一个冷门的研究领域，就这样变成了现在的热门研究领域。

    人类粘脂质累积病IV型（Mucolipidosis, ML4）是一种溶酶体贮积症。患者会出现运动障碍、智力发育迟缓、视网膜变性和缺铁性贫血。这种突变发生在儿童身上时，会引发少儿痴呆。这是一种遗传性疾病，在阿胥肯那斯犹太人(Ashkenazi Jews)中的发生率远高于其他种族。

    借助溶酶体上膜片钳技术的突破，科学家发现，这个疾病的根源在于溶酶体膜上的人类TRPML1（粘脂蛋白瞬时转运受体离子通道1）基因突变导致的细胞内铁离子的代谢异常。

    TRPML1隶属于TRP蛋白质家族，这个TRP蛋白家族在人类和啮齿动物发挥着重要的作用。TRPML1 是一个溶酶体阳离子通道，不仅负责运输二价铁离子，还是溶酶体中一个主要的钙离子通道。如果TRPML1 这个离子通道被阻塞，降解后的物质运输不出去，大量的‘货物’积压在溶酶体内，就会诱发溶酶体贮积症等疾病。

    其他一些疾病也与TRPML1离子通道的功能失常有关。许多种溶酶体贮积症中都会出现溶酶体内脂类累积。胆固醇从溶酶体中运输不出来。胆固醇积累会引发心脑血管疾病外，对神经细胞也会有损伤，例如胆固醇累积可以诱发NieMann- Pick sudisease。现在全世界有十几个实验室正在开展这项工作。

    现在借助新型的溶酶体膜片钳技术，这些绝症的治疗前景终于绽开了一线曙光。也许在不久的将来，在阿兹海默症和帕金森症的治疗上，溶酶体还能一展身手。现在一些眼光独到的生物技术公司，已经开始在溶酶体上“开道场”，尝试着开发新型药物了。