小微藻大用途①

    编者按 微藻是一类个体微小、结构简单的植物。随着生物技术的发展，我们在食品、生物医药、材料、环保、能源，乃至航空航天等领域都能看见它的身影。小小的微藻究竟有着怎样的本领让它能在各领域表现出色？围绕这个问题，生物版今日起特推出“小微藻大用途”系列报道，带您看看微藻的“十八般武艺”。

    结构简单、种类繁多的微藻，广泛分布于海洋、淡水和土壤等生态系统。在这个“大家族”中，个别藻类凭借特殊结构，有望在医用领域一展所长。

    近日，浙江大学周民教授团队联合哈佛大学医学院陶伟教授团队，在国际期刊《自然·通讯》发表研究论文介绍，联合团队将钝顶螺旋藻经简单的脱水—复水化处理，装载上辐射防护药物氨磷汀，制备出了可口服的螺旋藻—氨磷汀递送系统。

    动物试验结果显示，这一递送系统在整个小肠内表现出全面的防护作用，优于游离药物和肠溶性胶囊，能在不影响肿瘤治疗效果的情况下防止放疗导致的肠道损伤，延长生存期，还可避免氨磷汀的长期毒性，对肠道微生物群稳态起保护作用。

    “微藻种类庞大，约有3万多种记录在册，目前只有超过15种微藻被用于医学界。考虑到培养成本和应用价值等条件，医学中常用的微藻种类较多，包括蓝藻门、绿藻门、红藻门等。”周民告诉记者，由于微藻易获取、易培养且具有独特的表面结构及丰富的活性物质，在生物成像、药物递送、乏氧肿瘤治疗、伤口愈合等方面有巨大的应用价值。

    利用活性表面 进行药物递送

    “传统药物递送系统具有药物作用时间短、生物利用度差、合成困难等缺点。而微藻来源广泛、培养成本低，活性表面大且可有效吸附功能分子、金属元素等，近几年已作为载体被广泛用于药物递送系统的构建。”周民说。

    比如2020年4月，周民团队在期刊《微尺度》发表成果，利用螺旋藻的特性，将小分子化疗药物阿霉素加载至螺旋藻上，合成载药系统。研究显示，螺旋藻带有负电荷的表面可通过静电吸附装载带正电荷的小分子药物，其细胞膜上的水通道和连接孔也允许小分子通过并进入膜内，显示出了对药物的较高负载效率。

    肿瘤细胞在快速增殖中会消耗大量的氧气，导致肿瘤组织内部存在缺氧微环境，这是众多肿瘤治疗方法出现耐受现象的原因之一。靶向供氧到肿瘤部位，是提升放疗和光动力治疗效果的突破点之一。

    含有丰富叶绿素的微藻，具备一定的生物传感能力。近年来，许多科研人员着眼于利用微藻光合作用原位产氧，改善肿瘤组织内部的乏氧情况，增强肿瘤治疗效果。

    “同时，微藻表面积较大，磁化硅藻可装载大量药物，并在磁场控制下实现靶向运输和药物缓释。”周民介绍，团队2年前曾研制出一款微纳机器人，以微藻作为活体支架，附着磁性涂层，在外部磁场控制下，使其定向运动至肿瘤组织，再通过体外光照，让微藻原位产生氧气来减轻肿瘤乏氧微环境，提高放疗效率。

    光合作用产氧 促进伤口愈合

    在伤口处涂些特制药膏，再用激光照射处理，药膏含有的微藻成分即可产生活性氧，会对使伤口感染的厌氧菌进行“阻击”……这类方式如今已不鲜见。

    伤口愈合可以分为炎性期、增生期和重塑期三个阶段，每个阶段都有氧气的参与，其中细胞增殖、新生血管生成、胶原合成等修复活动尤其离不开氧气。但伤口中普遍存在的血管破裂或收缩会妨碍供氧，导致组织缺氧，不利于伤口愈合。

    浙江大学转化医学研究院博士研究生张东晓表示，增加伤口局部的氧气浓度能有效加快伤口愈合，以往临床上采用的高压氧疗或局部气体氧疗等方法，对皮肤穿透性一般。微藻是天然的光合生物，在加快伤口愈合方面有用武之地。

    目前，全球糖尿病患者人数众多。但鲜为人知的是，其中约25%的糖尿病患者终生面临慢性伤口不愈的风险。糖尿病患者往往会由于伤口缺氧，导致新生血管生成障碍，慢性伤口难以愈合，引发糖尿病足溃疡，严重的甚至会迫使患者截肢。

    2020年5月，南京大学胡一桥、吴锦慧团队在国际期刊《先进科学》发表研究成果。团队设计出一种由活性微藻水凝胶制成的产氧贴片，可以原位产生穿透皮肤的溶解氧，穿透效率较传统局部气态氧治疗高近100倍。

    经实验表明，该贴片递送的溶解氧可以有效促进成纤维细胞的增殖、角质层细胞的迁移以及内皮细胞的血管分化，并促进糖尿病小鼠的慢性伤口愈合和皮瓣移植的存活。

    张东晓介绍，国外已有科学家创造性地将基因修饰的莱茵衣藻植入外科缝线中，由此制造出的具有光合作用的缝线，能持续释放氧气及重组人源生长因子，有效地促进伤口愈合。近年来，对微藻制造缝线或贴片等的相关研究逐渐增多，经由微藻制造的缝线或贴片成本低廉、合成简单，具有较高的临床转化及商业化价值。

    自带荧光特性 辅助医学成像

    据了解，由于微藻中富含叶绿素等光合色素，具有荧光特性，因此无需任何额外荧光标记即可实现体内的无创追踪，是其作为药物递送载体的“加分项”。

    “微藻具有‘诊疗一体化’的性能，可用于医学影像引导下的诊断和治疗，既能增强治疗效果，又能持续监测病灶发展。”张东晓举例道，硅藻便是优秀的生物成像材料，其外壳是由二氧化硅组成的六边形微孔网状结构。2018年，国外研究人员利用硅藻精密的纳米多孔结构及光子晶体特征开发出用于超灵敏荧光免疫分析的生物传感器，与具有同样功效的非硅藻生物传感器相比，光谱信号大大增强。经动物实验验证，相较于传统的表面增强拉曼散射免疫分析，这一传感器对小鼠免疫球蛋白G的检测精度提高了10—100倍。

    距离临床应用 尚有一段距离

    周民表示，越来越多的研究证明，微藻的不同给药方式，包括口服、注射或外用等均具有良好的生物相容性和安全性，还可通过泌尿系统代谢排出体外。但目前微藻的医用研究多局限于小鼠等小动物模型，距离真正临床应用还需更多数据支持。

    此外，微藻的开发、培养和规模化生产也阻碍着微藻生物技术产业的发展。据了解，微藻产业化生产受限于脱水和收获两个过程，藻类细胞颗粒尺寸不均、细胞膜表面较强的电负性以及生长频率过快是这两个过程主要面临的挑战。

    周民表示，为解决以上问题，科学家们通常将浮选法应用于微藻生产，该方法收获效率高于88.8%，且易于实现微藻富集，具有操作性强、成本低等优点。因此，正被尝试运用于微藻的规模化生产。期待未来有更多的研究者投入微藻的相关研究，为促进人类健康作出贡献。