本报记者 张佳星

    打开厚重的盖子，液氮气化出的白雾袅娜。顺着液氮罐口向雾里看去，一根根紧密排列的细管在液氮罐中隐约可见。“这里有近3000种基因工程动物品系。”技术员张远将雾中的贮存管提起来一些，液氮中保存的是动物的“种子”——受精卵细胞或精子细胞，其内基因组已做了特定修改。

    相对应地，一排排品系“列传”在不远处的资料室整齐陈列。4月23日，在武汉大学基础医学院、武汉大学模式动物研究所主办的“武汉肝脏代谢与心血管疾病国际学术会议”召开前夕，科技日报记者走访武汉大学模式动物研究所（以下简称模式动物所）发现，这里的每一个模式动物品系都有据可查。从数千本资料中随机抽出一本翻阅，其间详细记录着每一种模式动物的构建过程，及其每天的演变。

    在这里，团队曾和国外“赛跑”，成为率先建立基因敲除模式大鼠体系的团队之一；在这里，国外同行前来寻求质量稳定的大型模式动物用于新药试验。

    创制40余种疾病模型，赶上“晚集”就不算晚

    2016年发布的中国工程院重点咨询项目战略研究中，关于我国实验动物科学的一章中这样写道：资源严重不足，不及发达国家1/10；技术严重滞后，至少落后发达国家30年。

    上世纪80年代起，国外早已开始从事建立基因敲除动物模型的工作，用于新药研发。“最成熟的模式动物小鼠的专利，美国已经申请了数万个。”那时候还没有CRISPR的“魔剪”技术，对胚胎干细胞进行稳定的培养是模式动物获得的前提，利用锌指酶等基因编辑技术也需要复杂的技术体系。

    模式动物所研究团队却敏锐地觉察到，模式动物是基因序列从“天书”走向应用的一个“命门”。赶上“晚集”就不算晚。小鼠品系专利的“赛道”已经被占，但大鼠的胚胎干细胞系并没有成功建立，因此还有机会。过去10年来，团队持续自主或合作研发，目前已拥有基因工程大、小鼠品系近3000个，建立40余种标准化疾病动物模型，为国内外1000余家科研院校及医药研发机构提供模式动物的“中国造”。

    模拟一个不难，难在模拟的“一致性”

    模式动物的质量保障，最适合套用那句“做一件好事不难，难的是做一辈子好事”——模拟一个不难，难在模拟的“一致性”。

    一种新药对症吗？回答这个问题，应先在患病动物上看疗效。如何让动物患病？听起来并不难。但如何让一批动物患上程度均一、症状重合的同一疾病，却很难。

    在工业制造上，机器生产尚难达到质量均一，何况对于有生命多样性的活物？

    模式动物所的秘诀是，人才。“我需要在这只小鼠的主动脉上结扎一下，造成血管狭窄，一段时间后，这只小鼠将表现出心肌肥厚的症状。”一边给科技日报记者解释，一边灵活翻动手里的镊子，一段比头发丝还细的线就扎在某一条血管上。不到5分钟工夫，田松已经在小鼠的胸部皮肤上打了一个完美的“结”，结束了一场模拟人类病症的动物模型手术。

    模式动物所请来武汉大学附属中南医院的“一刀”医生们前来给技术人员上手术课，他们的理念是，模式动物要经得起质量均一性的验证，经得起药品试验的严格检验，需要用工匠精神来“塑造”。

    目标导向，灵长类必需“与众不同”

    在业内认为模式动物服务药物试验只能是“小鼠模式”时，模式动物所却另辟蹊径。

    非人灵长类动物临床上和人最为接近，最能模拟人的各种疾病，利用猴子作为药物筛选模型最为理想。我国实验猴资源丰富，有超过30万只猴存栏，若加以合理利用，必将成为我国药物研发的重要资源。武汉大学模式动物研究所利用饮食诱导、手术和基因编辑等技术，已在猴子上建立包括脂肪肝、肝脏和心脏缺血再灌注损伤等多种疾病模型，并基于此模型筛选全新的化合物，其中两个药物小分子已在猴子上完成药理实验和毒理评价，数据理想，正在推进临床转化，有望用于治疗肝脏和心脏损伤。

    研究团队认为，在模拟人类疾病中，传统基因敲除猴的技术路线不一定能够成功。例如，在小鼠上敲掉一个基因，它会患高血压，但在猴子上敲掉同一个基因，它除了患高血压之外，还会患上很多其他的疾病。越高等的生物，基因越会“兼职”，因此很难有单因素控制的完美的灵长类疾病模型。

    那么是不是就该放弃呢？目标导向使得团队进行了思路上的创新——在猴子上实现局部器官的基因编辑。比如团队探索了基因包裹与高压注射的结合方法，使得猴子某一器官组织细胞中的基因组吸收目标片段，在局部实现表达或者抑制目的基因的效果。

    “模式动物是要能够稳定地生产，并且能进行使用”，为了让正常的动物能够模拟出生命的“千姿病态”，团队同时深耕基础研究，对细胞通路、机理做到“触一通百”，基于对泛素连接酶、受体因子等的深入了解，建立了多种模式动物的制作方法。据统计，在技术方法和疾病机制探索方面的创新，使得团队共申请国内外发明专利150多项，其中已获批近60项，全部为发明型专利。

    模式动物是将基因与疾病联系起来绕不开的“枢纽”一环，是新药研发的“急先锋”。在这个领域，武汉大学模式动物研究所左手基础理论研究、右手临床应用探索，用工匠精神，稳扎稳打地探出一条生命科学的医学应用之路。