■创新启示录

    编者按 2014年7月13日，为了应对日益严重的细菌耐药问题，在美国缅因州召开了第15届戈登专题研讨会(GRC, Drug Resistance)。会上，来自四川大学的丘小庆教授因其在发明新型抗生素——信息菌素方面的卓越成果，获得了抗生素耐药研究领域的世界顶级科学家们的关注。会议主席Dr. Blower认为丘小庆教授的研究“不可思议”； 会议发起人之一，长期从事并一直大力推动细菌素理论和应用研究的Dr. Riley 认为，丘小庆教授“信息菌素”的研究成果将引领世界制药业的一次新的浪潮。

    出席本次戈登会议，研究耐药问题的70余位世界顶级科学家们共同认为，人类在医学和农业领域大量使用抗生素70余年后，被抗生素攻击的细菌、真菌、病毒、寄生虫等逐步产生了日趋严重的耐药问题， 抗耐药微生物正在成为传统抗生素产业的死敌。如果传统抗生素因为微生物耐药而失去效用，这将严重威胁到未来人类的健康命运。如何破解这一困境是全球科学家的研发重点，也将决定着未来医药产业发展的重点和方向。然而，自上世纪60年代以来人类一直在寻找和开发新型抗生素，可惜却鲜有成效。

    谁将来执未来抗生素产业的“牛耳”？谁将打破抗耐药菌药物开发所面临的重重障碍？丘小庆教授和他所创造的信息菌素，作为一种新型抗生素，正在为我们揭开这一“普罗米修斯之火”的神秘面纱。

    抗菌素面临穷途末路

    众所周知，在1928年亚历山大·弗莱明发现青霉菌的基础上，霍华德·弗洛莱等于上个世纪40年代成功合成青霉素，人类开始大规模筛选和使用抗生素已近70年，对抗生素敏感的菌株基本已被抗生素消除，剩下的几乎全是对抗生素耐药的菌株，即所谓的“超级细菌”或称为“耐抗生素细菌”。“超级细菌”已经成为严重威胁人类生命安全的杀手。

    “现有的抗生素自问世70余年来拯救了无数生命，有效地延长了人类的平均寿命。然而，由于抗生素多是真菌和放线菌的次生代谢产物，杀菌方式多系抑制或阻断细菌的某种生化代谢途径中的一步，细菌很容易经过基因突变的方式来改变被抗生素阻断的代谢步骤，从而使抗生素失效，甚至干脆用酶将抗生素失活。”丘小庆教授告诉科技日报记者，“我们最迫在眉睫的任务，就是赶快寻找抗菌机制和作用与现用抗生素完全不同的新型抗生物质。”

    目前，新药研发的速度远远慢于细菌耐药产生的速度，该以什么样的新思路完成对弗洛莱技术路线的创新，是医药研究领域及产业最纠结的课题。而具有临床经验的丘小庆教授做事严谨、思维缜密，喜欢在医学基础研究和临床应用之间寻找一条最佳的解决路径。

    丘小庆，1982年北京协和医科大学内科硕士，在协和医院神经科工作5年，1989年赴美深造，重点从事分子生物学、膜生物学及跨膜蛋白结构与功能研究，现任四川大学教授，信息菌素靶向药物北京工程研究中心首席科学家。

    1991年，在美国Albert Einstein医学院生理及生物物理系读博士后的丘小庆敏锐的意识到，在细菌的细胞膜上直接形成离子通道而致细菌死亡是最有前途的抗菌素开发方向之一。

    “1978年 Finkelstein等发现E1族大肠菌素可以在靶细菌的胞膜上形成致死性的离子通道，这是与现用抗生素完全不同的一种物理杀菌机制。”丘小庆教授介绍说，“在1991—1996年期间，我就在Finkelstein实验室做研究，一直在思考如何把这个物理杀菌机制变成一种可以在临床上使用的杀菌手段。”

    1991—1996年，丘小庆教授和Finkelstein等通过研究，揭示出大肠菌素Ia在人工脂质双分子膜上形成的离子通道开放和关闭时的跨膜立体结构，为在分子水平上设计和制备新型的抗菌素奠定了理论基础。

    之后20余年，经过不懈努力，丘小庆教授成功改变了大肠菌素的固有靶向性， 设计出了一系列可对抗革兰氏阳性和阴性耐药菌的新型抗生物质——信息菌素，其研究成果分别发表在2003、2007《自然·生物技术》杂志，并在2012年12月和2013年1月分别被《自然·生物技术》《自然·药物发现评论》以“来自于自然工具箱的下一代工程化抗生素”为标题加以报道。

    从事抗疟疾研究的华盛顿大学化学系主任，下一届“药物耐受”戈登研讨会议主席Dr. Pathod 对此评价说，丘小庆教授的想象将把抗生素世界引领到一个人类从未进入过的领域。

    信息菌素开启抗生素药物全新旅程

    信息菌素，就是丘小庆教授改造大肠菌素而设计和构建的一种新型抗生素。遵循现代工业的“模块化生产”原则，丘小庆教授的设计理论可以通过“模块拼装”的方式来构建药物：将大肠菌素 Ia与人工设计的具有靶向识别的抗体模拟物拼装在一起，构建出一类新药先导物。

    “大家都知道新型药物的一个重要功能，是必须具有靶向性”，丘小庆教授认为，自然界就是一个现成的靶向识别成品库——免疫系统产生的抗体。各类抗体的基本结构一致，但识别抗原的可变区域却不一样，这个不一样使得每个抗体的靶向性不一样。他笑着说，“我只打算利用抗体多变的靶向性，而抗体其它的功能我却不需要。”

    “大肠菌素能否开发成一种新型抗生素，最关键的就是要设法拓展大肠菌素的抗菌谱。也就是说，给野生型大肠菌素连接一个新的识别物，让它带着大肠菌素去识别和攻击病原菌。”丘小庆教授说。

    研究证明，这一新型抗生素的全新杀菌机制，与现用抗生素靠抑制或阻断细菌生化代谢途径中的某一步中间反应，达到抑菌或杀菌的生化过程完全不同，这种杀菌机制是一个物理过程，在细菌的细胞膜上形成一个致死性离子通道，让细菌内容物泄露、能量耗竭、从而造成细菌死亡。凡是具有脂质双分子生物膜的微生物都逃避不了这种杀伤。

    丘小庆教授对自己的研究成果具有的使用价值充满自信，他说，“到目前为止，我们已经完成了治疗奶牛乳房炎药物的所有临床实验，正在准备材料申报一类新兽药证书，已经完成了针对防治蓝藻水华的室内和野外试验，该产品可以立即产业化；已经完成了针对多种耐药菌以及多重耐药结核杆菌、耐药真菌的体内外试验，实验结果证实信息菌素对这些‘超级细菌和真菌’的杀伤效力超过传统抗生素3至4个数量级”。

    “而最为重要的成果是构建出了一个耗时仅仅为1—6个月，全世界目前最快的药物设计—构建平台。”丘小庆教授强调。

    在新型抗生素研究领域具有相当知名度的Dr. Riley 以及戈登会议的科学家们对丘小庆教授的研究非常欣赏，认为这项研究可谓是诺贝尔奖级的研究，原因有四。其一，信息菌素解决了传统抗生素无法破解的细菌耐药、肠道、环境菌群失调和毒副作用等问题；其二，提出和证明了信息菌素具有重大生理学和免疫学价值——无免疫原性；其三，建立全新的从“对症给药”到“对源给药”的个性化治疗药物开发和临床治疗模式；其四，信息菌素的设计理念和制备方式可以成就新的靶向生物医药产业。

    2010年3月，德国Springer出版社出版的《抗体工程标准工作手册》中特邀作为北京亦科信息菌素研究院有限公司技术总监的丘小庆教授撰写了“CDR-FR多肽模拟物”的章节，系统地公布了“丘氏”抗体模拟物设计思想和工作步骤。

    医药产业变革在即

    信息菌素平台的建立，在理论、靶向性、药效、成药性、工艺等方面取得了前所未有的突破。一直支持丘小庆教授完成这一科研成果产业化的北京科润维德生物技术有限公司董事长、信息菌素靶向药物北京工程研究中心主任李荣旗告诉科技日报记者，信息菌素类药的研发可以利用模块方式进行设计和构建，大大缩短了新药筛选的时间，目前通常筛选一个新药的时间为5年，而信息菌素为1—6个月，两者相比至少效率提高了10—60倍，意味着筛选成本降低10—60倍，简单计算可以从5—10亿美元下降到100—1000万美元左右，这是目前全球独一无二的快速靶向药物设计、构建平台。

    信息菌素具有杀菌的高效性和安全性，特别是对耐药菌效果更突出。药效研究证明，信息菌素的抗菌效力比现用抗生素的抗菌效力高出几百倍到数万倍。更为突出的特点是经过长期观察和严谨的科学实验证明该类药物无免疫原性。具有良好的生物安全、环境安全和食品安全性，产品生产成本相对低廉。

    信息菌素产品可在人用医药、兽用医药、生物农药和环境净化工程四个大领域应用。目前，已经构建出23种信息菌素备选药物，可以分别攻击细菌（包括结核杆菌）、真菌、包膜病毒（如艾滋病毒、埃博拉病毒）、肿瘤等靶向目标。

    目前，丘小庆教授以及团队承担的国家重大新药创制专项、863以及北京市重大课题8项都在进行中，其中，863项目“治疗奶牛乳房炎的一类新兽药”已经完成所有试验，正在整理材料准备上报农业部审批；国家重大专项对抗人结核病信息菌素药物及对抗细菌感染的广谱信息菌素药物；北京市应急药物治疗埃博拉病毒药物和宠物药，已经分别处于即将完成临床前研究到申请临床批文阶段。治理蓝藻水华污染的信息菌素净化剂已经进入产业化阶段。

    数据显示，信息菌素药物研究已经获得52项授权发明专利，其中中国专利14项、美国专利11项、其他国家专利27项。还有120余项发明专利正在80余个国家和地区进行实质性审查。

    已经构建出23种备选的信息菌素物，可分别用于生物医药、化妆品；生物兽药和宠物药；生物农药和环境工程四大产业领域并已经开发出可以分别攻击细菌、真菌、包膜病毒、肿瘤等多种信息菌素。

    2015年4月20日，北京市知识产权局为丘小庆教授的发明建立的全国首个新型抗生素专利池正式成立并运行。2015年5月，北京经济技术开发区专门为此成立了北京亦科信息菌素研究院有限公司，主要围绕着丘小庆教授自主发明、世界首创的新一代高效、靶向抗生素——信息菌素药物的深度研究和开发。

    李荣旗强调，信息菌素类药物发明具有“无限性”、专利产生的“快速性”以及唯一性，将为生物医药产业带来新的发展机遇和空间。目前，他们已建立了千升发酵罐生产线的生产工艺和标准。

    “希望信息菌素能够造福于人类”

    在北京海淀区苏家坨镇的一块绿色生态园里，丘小庆教授的实验室就深埋在数百亩野鸡和野兔出没的绿树丛中。从上个世纪90年代开始基础研究到今天信息菌素技术、产品即将破茧而出，丘小庆教授对于实验结果和临床对照依然非常关注，并始终以忘我的精神状态投入技术研发中。

    “这里具有从事科研的最佳环境，清新、宁静的自然气息让人能够心无旁骛地思考和工作”，丘小庆教授坦言。正如老子所言“大道无痕”，他的研究发现也是取之于自然，用之于自然。以自然界经过亿年生存竞争培育而成的细菌素和抗体为原型，遵循现代工业的“模块化组装”理念，拼装出具有不同靶向性的各类信息菌素，将成就一代与过去理念、结构、功能完全不同的抗生素药物。

    “科学研究之路从来就充满冒险和荆棘，寂寞、孤独甚至遭人质疑和嘲讽，但与亲身经历自己的理论和设想被自然所证实的那份快乐相比，都是微不足道的。从理论到实践再到产业化，创新和发展还有许多事情要做，希望信息菌素能够在不远的将来造福于人类，我对此充满信心。”丘小庆如是说。