绿叶制药集团在新制剂研发领域已经潜心耕耘了十余年，虽然道路艰辛，但是这一次，绿叶制药距离目标又近了一步。

    9月12日，绿叶制药集团“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过科技部验收，这既是制药领域仅有的十几个国家重点实验室之一，也是国内首个长效和靶向制剂国家重点实验室。实验室目标瞄准国际前沿，针对临床治疗的重大需求，开展技术壁垒高、难度大的长效和靶向注射给药制剂及其高端辅料的研制开发，同时带动和促进行业技术水平和企业自主创新能力提高。

    该重点实验室拥有2项国家973项目, 十余个省部级项目，培养了一支专业化的新制剂研发创新人才。负责绿叶制药集团研发的副总裁李又欣博士日前接受了记者采访，抒发了绿叶制药集团在研发上的探索和抱负。

    新制剂是10年内中国药物创新的希望

    中国的医药企业底子薄，整体创新能力弱。现代医药源自西方，医药规则是由西方人制定的，中国医药企业要想从源头上搞创新，难上加难。

    “西方人制定了现代药物研发规则，他们做药物研发相对‘简单’，确定目标、持续投入，一般来讲，研发一个新药需投入10亿美元、10年时间，中国的药企起点低，不可能拿出这么多钱做研发，目前中国制药企业大多还是以做仿制药为主，类似于一个药品加工厂，难以形成自主品牌。”目前国内一些有远见的制药企业认识到创新的重要性，不惜花大力气进行新药研发，但是由于种种原因，上市的新药常常难以给企业迅速创造利润，所以这些药企仍然依靠已有的仿制药生存。

    李又欣常年在国外从事新药与新制剂研究，他笃定未来十年中国创新药的希望主要是在新制剂，十年之后生物和化学新药则会有更广阔的发展空间。李又欣认为跨国药企药物创新模式投资巨大、周期过长，不适合目前的中国药企。中国药企规模小，研发能力弱，从源头上创新非常困难，绿叶制药的新制剂创新是对市场上已经证明有效但又有明显缺陷的大产品做剂型改良，变成长效、靶向的药品，不仅投资小，周期短，而且利润高，同时促进药企自主创新能力的提升，培养药物创新人才。

    长效缓控释技术，是把药物包埋在一种具有生物相容和可降解性辅料里，在体内缓慢释放，长时间发挥治疗作用，降低副作用，提高患者的依从性。长效缓释制剂有很多优势，比如治疗精神疾病的药物，如果改成长效缓释药物，可以从一天给几次药改进成一月给一次药，将大大提高患者依从性，疗效也随之提升；有些糖尿病患者需要天天服药，如果改为长效缓释的药物，只需要一周甚至一个月使用一次，患者将减少很多痛苦。市场实践证明，长效制剂研发成功后，短效制剂逐渐会退出市场。据记者了解，目前跨国药企在售的一些长效缓释制剂，给药方式改进，或治疗效果佳，或减轻病人痛苦，但药价昂贵；一个新药，一般极少可以卖到100美元的价格，但是长效缓释制剂都属重磅炸弹产品，药品销售额高，销售量大，利润空间远高于普通剂型，且新制剂的研发成功率比全新药物高很多。

    “目前国内药企实力不足以开发全新药物，但是研发新制剂相对风险较小、费用低、利润高，值得做。”李又欣说。近几年，国内上市的一些新制剂药物——前列地尔乳剂，紫杉醇脂质体等，上市后销售量都很大，都是重磅炸弹级药物。

    绿叶制药集团将研发重点锁定“长效与靶向制剂”。李又欣从跨国药企离开，加入绿叶制药集团，不为别的，因为绿叶制药有适合自己发展的事业平台。他着手构建绿叶制药研发体系，建立国际化研发团队、创新技术平台、产出一系列高水平的产品。

    制剂研发前途光明 道路曲折

    新制剂研发对技术、辅料要求非常高。

    紫杉醇治疗癌症非常有效，但它难溶于水及多种药用溶媒，生产者只能将其溶于聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的复合溶媒中，以增加溶解性。由此带来一系列不良反应，很多患者不得不放弃这种治疗药物。科学家尝试用脂质包裹紫杉醇药物避免不良反应。

    经过多年研发，绿叶制药研发的紫杉醇脂质体――力扑素上市，总费用达数千万人民币，但相比十几亿的新化合物研发成本，制剂创新依然算是“小投入，大产出”。力扑素2013年销售额近10亿元人民币，成为绿叶集团的重磅产品。力扑素脂质体生产线规模，远超国际同类产品，也大大超过了国际紫杉醇类产品在国内的销售地位。

    力扑素的成功给绿叶极大的信心， “做以新制剂为突破口的中国式创新药物。”绿叶制药集团选择了一些生命周期长，商业优势大、或没有仿制药的产品进行研发。“我们只针对上市表现好的药品做新制剂研发，”李又欣说，绿叶制药的创新模式是将上市表现好但有明显缺陷的大产品进行新型制剂改良，消除其缺陷。

    据记者了解，除了已经“亮剑”的力扑素，绿叶制药集团还拥有多个秘密武器，现在，绿叶将有4个产品在中国、美国同时做临床试验，2016年或2017年，将有三个药物上市。在美国，FDA审批以临床是否需求为审批目的，绿叶集团的治疗帕金森的药物受到FDA专家的高度评价，认为它能解决多巴胺药物长期服用所导致的运动综合征的副作用，推迟综合征发生或者降低综合征发生的程度。报批临床的时候，FDA的专家主动与绿叶申请团队共同讨论如何尽快通过临床试验和审批。

    据悉，目前绿叶制药新制剂平台上的在研品种共有近10个，涵盖肿瘤、精神神经疾病药物等治疗领域，有多个品种为国际首创，其中治疗帕金森病的长效缓控释微球制剂于2012年被美国食品药品管理局（FDA）和国家食品药品监督管理局（SFDA）批准进入一期临床研究。这是首次国内企业开发的长效新制剂在发达国家进行临床试验，也是世界上首个治疗帕金森病的长效缓控释制剂，标志着国内制剂技术开始走向国际。

    国内制剂技术走向全球

    研发长效缓释制剂，绿叶制药走在了国内前沿。通常，走在市场前列，往往最先得到的是领跑需要付出的代价。

    “我们在国内没有可参照的样板，主要靠自己研发。”国内研发新制剂项目基础差，没有设备，没有辅料，一切全依靠自己。绿叶制药自己合成，在国内最早开发出脂质体辅料，研发设计适合的生产设备，同时申请了专利。

    现在，作为国内最早进入长效和靶向制剂研究领域的制药企业之一，绿叶制药通过十余年的积累，已经突破了技术壁垒，形成了在该领域的国际竞争力。建立了包括高载药量低突释微球制备技术、长效缓释制剂体内外释放相关性评价、微球产业化制备技术及设备等核心关键技术的长效缓释微球开发技术平台，形成了在该领域的国际竞争力。特别是绿叶制药建立的微球技术平台的工业化研究水平处于国际领先地位，中试的技术设备、制备工艺全部自行研发。此次落户产业园的微球制剂中试车间投资数千万元人民币，设备由绿叶制药研究设计，由国外公司加工，按国际cGMP标准建造，被专家认为是世界上最先进的微球制剂生产设备之一。其生产能力可达到每批5000支，年产100万支，接近于大生产的规模，彻底攻克了微球制剂产业化能力低的难题。

    力扑素上市后，一度使临床医生产生疑问，“紫杉醇脂质体是外国人都不能做出来的东西，中国人能率先做出来？”上市最初几年，市场销售不高。直到临床价值不断被认可，近几年来销售有了突飞猛进的增长。

    绿叶制药的梦想是在国际主流市场推出自己的产品，让中国制剂走向国际市场。

    1999年，李又欣博士第一次遇到绿叶制药集团总裁刘殿波的时候，刘总向他描绘了绿叶制药集团的未来，“绿叶制药是一个研发驱动型公司，20年内，我们要进入世界制药企业100强。”当时，绿叶制药年销售额刚刚过亿元人民币。如今，绿叶制药集团已经成为年销售额数十亿，拥有力扑素、麦通纳、血脂康等重磅产品的制药集团，成为中国药物创新的领先企业。

    国家重点实验室促新制剂研发腾飞

    目前 ，我国创新制剂基础研究虽紧跟国际，但真正进入市场的产品屈指可数，重要原因之一是我国还缺乏创新制剂研究的产业化研究平台。长效、靶向药物存在较高的技术壁垒，关键技术掌握在欧美等发达国家手中，从而导致国内释药技术的产业转化能力低下，其中中试的技术设备达不到要求是国内制备长效缓释微球面临的主要问题。而产业化能力恰恰是企业自主创新的核心竞争力，也是与科研院所相比较企业在研发方面应该具备的优势。

    国家在《医药工业“十二五”发展规划》中提出“提高制剂生产水平”，重点发展缓释、控释、长效制剂技术，即针对心血管疾病、糖尿病、神经精神类疾病等慢性病的治疗需求，开展口服缓控制剂、长效制剂、相关辅料、过程控制研究，推动相关释药技术的产业化应用。国家有几百个国家重点实验室，但一直没有建立长效和靶向制剂国家实验室。

    2010年，绿叶制药集团申请的国家重点实验室列入建设名单，与之同时申请的还有另外9家药企，经过筛选，绿叶制药以深厚的新制剂研发积淀拔得头筹。当时绿叶制药集团承诺付出1亿元人民币建设重点实验室，2014年通过验收的时候，绿叶制药集团付出了数倍于此的建设费，远超当时的承诺。

    “获得国家重点实验室对我们的研发非常有帮助。”李又欣介绍，“依托该实验室我们申请到多项国家课题，和很多科研院所建立了良好的合作关系。课题经费不多,但是让我们更明晰研发方向。”

    通过3年建设，绿叶制药集团长效与靶向制剂国家重点实验室取得了喜人的成就，培养了一支专业创新团队，其中包括山东省“泰山学者”5名。实验室承担了十余个国家及省部级项目，其中3个长效制剂项目正在中美开展注册临床研究，另有2个微球项目、1个脂质体项目已申请临床；研发成果获中国药学会科学技术一等奖1项，山东省科技进步一等奖1项；获得授权及申请的发明专利二十多项；发表主要学术论文20篇。

    据记者了解，这个重点实验室培养了一批新制剂方面的人才，能够独自承担项目的就有七、八个人。同时，该实验室研发的辅料已经被很多大专院所使用，集团开展了很多合作研发项目，“绿叶希望和其他单位一起研究、开发，使我国新制剂的药品、辅料、关键设备等领域都能走在世界前列。”李又欣说。