十八届三中全会上，拉动中国经济发展的“三驾马车”是很多投资者所关注的焦点，而在医药界，特别是在肿瘤治疗方面，我们也有一驾这样的“马车”，因其独特的理化性质和优势，让科技工作者期待着可以开往高效、低毒治疗肿瘤的“春天”。

    近期，十多位专家齐聚西苑沙龙，展开了一场题为“肿瘤纳米药物的机遇与挑战”的深刻研讨，抗肿瘤纳米载药系统就是笔者所说的“马车”。

    癌症治疗 去往何处

    目前癌症的治疗尚没有重大突破，一般采取手术、放疗、化疗等。对一些早期的恶性肿瘤，手术切除是首选。但目前除了乳腺癌有较高的成功率，大多数癌症术后都面临着易复发、癌细胞扩散和转移的问题，而且癌症一旦全身扩散到各脏器以后，医生的外科手术对其可以说是“力不从心”，特别是扩散到了淋巴以后，医生也束手无策。

    放疗和化疗也是治疗癌症的重要手段。放疗指的是用各种不同能量的射线照射肿瘤，以抑制和杀灭癌细胞，它通过破坏细胞中的DNA，进而杀死那些生长分裂活跃的细胞。虽然杀伤肿瘤的效果很显著，但是人体长期承受高强度的辐射照射，皮肤脱皮、溃烂，脱发、放射性肺炎、脊髓损伤等副反应会让患者疼痛难忍，饱受折磨，而且放疗无法把所有的癌细胞杀死，日后还会死灰复燃，卷土重来。

    自1942年耶鲁大学的研究者首次发现氮芥对于淋巴瘤的治疗作用，肿瘤的化疗已有半个多世纪的历史。随着各种化疗药物、化疗方案不断出现，化疗已经成为在肿瘤治疗中进步最快的方法。所谓化疗指的是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制其生长繁殖和促进其分化的一种治疗方式，药物经胃肠道吸收或静脉进入人体，到达各组织器官，产生作用。但目前已有的化疗药物，普遍存在着毒副作用大的缺陷。

    纳米载体 拨开迷雾

    自上世纪70年代，Birrenbach等人首次提出了纳米粒和纳米囊的概念，Couvreur等人第一次将纳米粒用于抗癌药物输送的研究，纳米药物因其独特的结构特点成为了抗肿瘤药物研究中的热点。

    纳米载药系统，是一种将药物包载于载体内，属于纳米级微观范畴的输送系统。一般将其粒子的尺寸界定在1—1000纳米范围。纳米载体就像是装载了货物的“纳米马车”，将药物“藏起来”，这驾马车可以在血液的输送带上奔跑，在体内送达的地点也就完全由马车来决定了。马车的材质可以有很多种，但是它们的大小都属于纳米级的范围，如纳米脂质体，聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球），聚合物胶束等。

    首先，纳米载药系统治疗肿瘤的最大优势，便是实体瘤的高渗透、长滞留效应。自1979年Maeda发现了EPR效应到如今，EPR效应可谓是抗肿瘤纳米药物载体设计的“金标准”。Torchilin曾指出，癌症的靶向治疗最大的突破是EPR效应的发现。当肿瘤直径增长至1.0—2.0mm时，为了获得足够的营养物质和氧气，肿瘤血管会发生无序生长，在实体瘤组织中形成大量内皮间隙较大、结构不完整的血管；此外，肿瘤组织中淋巴管缺乏致使淋巴液回流受阻，两方面的作用相结合使得血液循环中的大分子物质容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留。正常组织的血管内皮细胞连接紧密，血管壁结构完整，大分子类物质不易通过血管壁，则不存在这种情况。

    好比肿瘤附近的输送带上存在着很多敞开的“门”，而这些“门”的尺寸刚好能让马车进入，从而使得货物在此停留，而不会被代谢系统的“关卡”发现并清除，在体内滞留的时间便可大大延长。因此，将药物制成纳米颗粒（粒径在50—200nm），利用EPR效应，药物可以被保留在肿瘤附近，达到缓慢释放的目的，从而促进药物在肿瘤组织的选择性分布，延长药物作用时间，提高药效并减少全身毒副作用。

    另外，纳米大小的粒子容易被血液中属于单核-巨噬细胞系统（MPS）的“侦察兵”识别，这种系统会迅速识别体内可疑的病菌、废物，将其送到肝脏、脾脏、肺、骨髓等器官。利用这一特性，将药物制成纳米粒，在肝癌、肝转移、骨髓瘤等癌症的治疗方面有很好应用。

    优势明显 效果显著

    显然，利用“纳米马车”输送药物，对于提高生物利用度、降低毒副作用、改变在体内的分布、增强临床疗效，有着明显的优势。例如我们平时比较熟悉的抗肿瘤药物紫杉醇，它在水中的溶解度较低，也影响了其在临床上的使用剂量。2005年由美国FDA批准上市的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液Abraxane，主要用于治疗转移性乳腺癌。Abraxane由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒，不仅增强了紫杉醇的可溶性，更降低了其制剂的毒性。因此临床可以采取高出原有剂型50%的剂量将紫杉醇静脉滴注到体内，且Abraxane疗效几乎是Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。

    美国Sequus公司开发的Doxil（多喜）是最早上市的阿霉素脂质体，主要用于治疗复发性卵巢癌。脂质体是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分子层小囊泡。研究者将抗癌药物阿霉素包裹在脂质体中，表面以亲水性的PEG长链所修饰。由于其表面覆盖着一层PEG凝胶，避免了被体内免疫系统识别和吞噬，多喜在体内可以循环数日，是阿霉素游离药物的几十倍。因此临床的给药间隔可以大大延长，从而显著提高了患者的顺应性。

    此外，2003年上市的由阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx（楷莱），与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率；它具有优越的药代动力学特点，其在体内的血药浓度和AUC值显著高于阿霉素游离药，血浆半衰期延长，清除率降低；用于卡波氏肉瘤的治疗时，给药48小时后瘤内阿霉素总浓度比正常皮肤平均高19倍。由此可见，纳米药物的诸多显著优势为抗肿瘤新药的研发带来了革命性改变。

    随着各国家政府、大型制药公司的不断投入和新技术、新辅料的突破，纳米药物上市已经越来越多。据统计，美国已实现商业化的纳米药物共有20余个，另有150余个纳米药物和递送系统处于临床前、临床和商业化发展阶段。在我国，政府对纳米药物的开发和研究也给予高度重视，自2006年开始设立的纳米研究国家重大科学研究计划中每年都布局有纳米生物医学领域项目。许多医药企业、高校、科研院所针对纳米药物的研发开展了大量工作，已经取得一些成果。国家食品药品监督管理局已经批准注射用紫杉醇脂质体、注射用阿霉素脂质体、纳米碳混悬注射液等药物上市。

    纳米药物 统筹兼顾

    由于纳米载药系统可以兼顾对肿瘤的杀伤力和降低药物的副作用这两个方面，我们对这驾“纳米马车”有着更多的期待。

    设想，当给这辆“纳米马车”配备一名马夫以后，又会如何？是否它就会去往我们所希望的终点——肿瘤部位？在这一方面，科研工作者已开展了大量的研究。如用磁性材料制成磁性纳米粒，便可以用磁定位系统将磁性纳米粒聚集在肿瘤部位，再用特殊设备诱导其发热而杀死癌细胞；另外，将纳米粒表面修饰与体内肿瘤细胞表面的特征分子所对应的抗体，它便可以像带有制导系统的导弹一样，特异性的蓄积在肿瘤部位发挥疗效，而不会杀伤人体正常的细胞。

    尽管研发成功的抗肿瘤纳米药物案例不多，但这并非纳米本身的原因，而是因为世界上对药品的研发、上市有着严格的审定程序。我们可以相信，在不久的未来，越来越多安全、稳定、有效的“纳米马车”会被开发出来，开往肿瘤高效、低毒治疗治疗的“春天”，满足广大病患的需要，为老百姓谋福祉。

    ■专家视点

    赵宇亮（研究员，中科院高能物理所/国家纳米科学中心）

    未来15到20年，应该是纳米技术在肿瘤诊断治疗里面取得非常大突破性进展，而且有可能产生变革性的变化，已经初见端倪，尤其在很多研究领域，包括临床药物，非常关键。

    郭明洲（教授，解放军301医院）

    肿瘤1/3是吓死的，精神因素，免疫能力下降。再有1/3就是治死的，肿瘤药物毒副作用太大。剩下1/3才是肿瘤疾病致死的。纳米技术对未来肿瘤治疗一定会带来革命性的改变。

    李亚平（研究员，中科院上海药物所）

    纳米药物能解决目前化疗药物不能解决的问题，为什么目前还没有取得重大突破，主要是国家加大投入还不够，还有认识还不足。如果我们国家能够主观体制联合攻关，很有可能取得重大成果，超过现在重大的研究成果。

    朱涛（教授，中国科技大学）

    靶向药物和化疗药物面临明显困境，任何肿瘤有几百种不同的形别，传统药物针对一种或者几种，即便是靶向药物，很难能够把它一网打尽，并且组合情况下，往往还增加了毒性，所以必须要有新的思路。

    聂广军（研究员，国家纳米中心）

    肿瘤作为一个复杂器官，不仅由肿瘤细胞组成，更有外周很多支持营养和提供各种信号的分子、细胞，所以最近肿瘤纳米技术发展，提供很多新的靶点，肿瘤有很多综合性，如何集中这些靶点目前是巨大挑战。纳米药物有几个优势，不仅有被动靶向，通过修饰材料化学表面性质，实现体内有成药的效果。面对这么复杂的肿瘤系统，原来单一治疗策略有极限性，纳米材料很重要的功能，能够实现各功能的集成，一个途径多个靶点，或者不同的途径，共同的抑制肿瘤效果，这样一种整合，真正实现高效、低毒治疗，而且真正在临床上让肿瘤病人长期生存。

    邢更妹（研究员，中科院高能物理所）

    纳米药物探索，遇到的最大瓶颈其实在审批环节上有很大的瓶颈，CFDA对纳米评价标准没有给出可以用的标准，所以药物要走入临床研究、产业化的话，这个瓶颈一定想办法突破。国外纳米药物临床已经上市，怎么解决这个问题。政府部门CFDA怎么规划的，我们特别想知道。

    申有青（教授，浙江大学）

    目前纳米材料产生一个问题，抗肿瘤药效跟原药差不多，基本上没有什么提高，从另外一个角度提出来一个新的挑战，必须设计更好的能够解决肿瘤复杂性的纳米药物。相信只要对纳米技术深入了解，在此基础上设计新的材料，我们一定最终发展出既能降低抗癌药物毒性，又能有疗效的纳米药物。

    张英鸽（研究员，中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所）

    首先有机材料为载体，经过修饰这种载体做的纳米靶向制定肯定没有问题。有的药物已经进入临床研究，获得临床批准，对于这一类纳米药物研究，百分之百没有问题。主要问题是在于以无机纳米药物作为载体药物，这类药物非常困难，进入身体内视作异物，在体内不能代谢。药物安全有效、治疗可控有可能达到，但大家对于这种纳米药物认识现在还有所偏见。

    陆伟跃（教授，复旦大学）

    现在国际上主动靶向纳米药物已经出现。我们更关注的是一些小分子靶向分子和小态的靶向分子，如何修饰纳米药物，提高肿瘤的靶向，提高药效，同时降低毒副作用，肿瘤靶向药物、纳米药物，不单单是药效问题。降低毒副作用问题，靶向药物任务降低现有化疗药物毒副作用，或者增强现有药物的疗效。

    许海燕（研究员，中国医学科学院基础医学研究所）

    从肿瘤免疫治疗角度来看，比较关注纳米材料佐剂效应和疫苗功能，两方面结合，发现新的肿瘤免疫治疗方法和现有方法提高效率，特别是关注免疫治疗方法能不能改善或者调控肿瘤微环境，这个角度开展研究。目的就是用新的方法解决现在药物不能解决的问题，信心肯定有，而且必须有。

    徐丽明（研究员，中国食品药品检疫研究院）

    真正应用到临床来讲，最大的瓶颈还是应用临床审批，审批面临很多问题，首先一点就是标准化工作，怎么样评价，纳米技术和常规药物整个评价体系、质量控制体系完全不一样，基础研究做的同时，怎么样早期介入，因为检测评价方法、质量控制方针这一块都没有定的情况下，基础研究做得再多，到那儿报批去了，会涉及到很多问题。

    马璟（研究员，上海新药安全评价研究中心）

    现在在纳米制剂研究当中，从我所看到的现象是一热、两冷，热是研究机构、大学、在座的教授对它非常有信心，热情非常高，也做了大量很好的工作，企业反应比较冷，药监部门反应比较冷，企业反应可能是风险和收益怎么平衡，从我看到报上来和到了我们中心评估一些药来讲，新药做成纳米制剂之后，增效解读。要么两条都占，要么占一条，没有这两个原则，这个药肯定不会批，真正往成药走，走到这里被毙掉，非常多，80%。这是很大问题。

    杨祥良（教授，华中科技大学）

    有没有可能在纳米肿瘤学这一个角度，开设绿色通道，加强纳米药物评价特殊性问题研究，引起关注。如果选择合适的肿瘤，尤其现今不能治愈的肿瘤。选择很好的载体材料，这个事情很快突破。70年代，单抗出现，大家欢欣鼓舞，所有技术通过单抗药解决，现在有十几个单抗药物都在研制，纳米药物技术很快就会有突破，但是在选择切入点的时候从简单问题入手才是合理的。

    （本栏目稿件素材由西苑沙龙提供）  

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