2021年11月18日 星期四
我国新冠特效药或再出“黑马”,能防变异株!

◎本报记者 张佳星

    0.6克抗体一针,一针管一个月!

    在北京地坛医院,新冠感染者接受了我国自主研发的名为DXP-604的“同情用药”。使用后患者体内病毒载量大幅下降,憋喘、味嗅觉减退等症状明显好转,部分病人已康复出院。

    一线临床表现使DXP-604有望成为新冠特效药的“黑马”,更独特的是,在其他候选药大多使用“一对抗体”预防新冠病毒逃逸时,DXP-604实现了“单个抗体”就能防范变异株。

    该药由北京大学谢晓亮团队与丹序生物联合开发。11月16日,科技日报记者就此独家采访了研发团队带头人——北京大学李兆基讲席教授谢晓亮。他表示,单个抗体取代“抗体对”的特点使它的生产成本将是其他候选药的三分之一以下,目前丹序已与国药集团中国生物达成合作开发意向。

    新冠特效药,长啥样?

    DXP-604是一种中和抗体药物,它的原型是人体里本来就有的中和抗体。在与新冠病毒过招后,患者本人的免疫机制会择优选出“会打仗”的中和抗体。

    这一步算“海选”,特效药就在其中。问题是,特效药必须优中选优!过去优选抗体用时需要以年计,因为中和抗体底数巨大,成千上万,而且痕量捕捉不到。高通量单细胞基因测序技术的发明,让研究者可以逐个细胞快速翻找。

    作为单细胞基因组学的开拓者,谢晓亮的实验室有着领先国际的技术优势。在全球竞速研发中,抗体药研发就像沙石淘金,翻得石头越多越可能捕获最强抗体。

    北大团队在短短几个月内实现了对8000余个候选抗体的筛选。数据显示,基于超几倍筛选,北大团队筛选出多个特效候选药,DXP-604就是其中的佼佼者。

    这也是为什么该药用于治疗时仅需0.6克,而且还能更少。“我们正在做爬坡实验,很有可能0.3克就够。”谢晓亮说。

    病毒逃逸,怎么防?

    新冠特效药研发瞬息万变!22个月来,全球资源快速聚集;几个月来,一大批候选药因病毒频繁变异惨痛“折戟”。

    新冠疫情反复、复杂对新冠特效药提出了应对变异的更高要求。抗体配对是一种常用策略,两个抗体与病毒的结合位点不同,当一个抗体失效时,另一个还可以抑制病毒,例如,再生元和礼来都采用了抗体对,但都有一个抗体被德尔塔株逃逸了。

    “我们有一个候选药DXP-593就被德尔塔株逃逸了。”谢晓亮说,它的药效很高,反而给病毒施加了巨大的进化压力,新冠病毒的氨基酸序列发生变化,抗体失效。

    逃逸代价惨痛。谢晓亮没有讳言:近一亿元的研发经费打了水漂。

    怎么办?谢晓亮团队原本打算将DXP-593与DXP-604合用,但一种全新的研究方法却带来了意外惊喜,单用DXP-604就能防住变异株。

    “我们最新发展了一种高通量酵母显示技术,把新冠病毒蛋白(S蛋白)受体结合域的单点突变的所有4000多种可能逐一与中和抗体做了测试。”谢晓亮说,新技术能清晰显示在不同抗体药物中,新冠病毒逃逸的可能性。

    真实世界中出现的“逃逸”一一被验证,例如,上述两家跨国药企“折戟”的候选药在测试结果中也显示会在德尔塔变异位点处发生逃逸。

    DXP-604的测试结果令人意想不到,它给了新冠病毒一个“两难”困局:要么不变异,被DXP-604中和,要么变异“出圈”,但会变化多到很难再结合到人体细胞上。让新冠病毒落入“不变等死、变是找死”的境地是DXP-604的“杀手锏”。

    为了验证结果,团队还与第三方团队合作利用假病毒平台,做了真正的突变逃逸“对战”,结果一致。

    Super抗体上市计划如何?

    “它就是我们要找的Super抗体。”回头看一路走来的曲折,谢晓亮总结,抗体特效药并不是全方位的越“强势”越好,太强势会让病毒变异重生,DXP-604在竞争位点上做到恰到好处,最终是“打着太极”让病毒走投无路而死。

    “我们拥有了一个全谱的、能够抵抗所有RBD区单点突变的抗体,足以中和所有现存的变异株,并最大程度上不会被未来的变异株所逃逸。”谢晓亮说。

    关于DXP-604的临床试验和上市时间表,谢晓亮介绍,正在开展国内Ⅱ期临床试验,已与国药集团中国生物接洽,推进海外Ⅱ/Ⅲ期临床试验。北京市已批准DXP-604作为“同情用药”在北京地坛医院临床救治,目前临床试验和“同情用药”的药物均由药明生物生产。谢晓亮表示,希望我国自主研发的新冠特效药早日面世。

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