本报记者 张佳星 实习生 刘 畅

    日前，日本东芝公司宣布研发了一种新技术，能从1滴血中检出13种癌症，2020年起启动实证试验。公司还联合东京医科大学、国立癌症研究中心等机构进行产学研合作，希望数年内投产。

    1滴血检测13种癌症，就好比看到一点痕迹就能追踪“凶手”，必须仰赖一种载体，如探案用的指纹，而东芝公司宣称的这一技术利用的是microRNA（微核糖核酸）。和探案需要指纹库相似，利用microRNA辨识癌症，也需要建立不同癌症的特异性microRNA库。

    “癌症患者有哪些特异性microRNA，这不是一对一的关系，而是一个组合，其中包含的种类和出现的频度需要建模以及算法分析，并在临床实践中不断检验和修正。”北京交通大学生命科学研究院教授、解放军总医院肿瘤中心实验室研究员朱运峰表示，1滴血检测13种癌症不是简单的判断题，因为1滴血中含有的肿瘤相关信息很少，需要信号放大，而在信号放大的过程中，因起始量很低常常会导致波动范围大，所以仍需要大量的临床样本试验与修正。

    或告别蛋白质标志物1.0时代

    “传统的生命科学认为，生命中功能分子的扮演者是蛋白质，所以早年对肿瘤标志物的研究主要关注的是蛋白质，也就是我们常听说的CA199、CA153等，临床上用了大约30年左右。”朱运峰解释，尽管传统的肿瘤标志物在疗效评价上有一定作用，但因为有将近一半的肿瘤患者甚至一些病理确诊的患者，体内肿瘤标志物指标也在正常范围内，所以并不适用于肿瘤早期诊断。

    如果说蛋白质类肿瘤标志物是肿瘤检测诊断的1.0时代，那么在肿瘤诊断2.0时代，人们除了继续寻找更准确的蛋白标志物之外，又开始探索究竟什么样的信号分子能够更加准确，甚至能够更早检测出肿瘤来。

    “2003年人类基因组计划宣布初稿完成以后，出现了一个与学界预期不符的情况，人们认为作为高等生物，人类的基因应有10万个左右，结果却显示只有2万个左右。”朱运峰说。那么，反差这么大是什么导致的呢？人们发现RNA的功效被大大低估了，之前被认为只是“跑龙套”，现在却发现可作为功能分子广泛参与生命过程的调控。

    随着对RNA再认识的深入，RNA作为肿瘤诊断标志物的潜力也逐渐显现出来。根据RNA片段的长度不同，科学家们将碱基长度在25个以下的RNA称为microRNA。进一步研究发现，microRNA在细胞调控过程中起到举足轻重的作用。有的能够促进靶基因信使RNA的降解，有的能够抑制靶基因信使RNA的翻译……虽然个头小，却是调节基因表达的“狠角色”。

    一滴血中肿瘤信息少数据波动大

    “目前发现的人类microRNA有2000多种，其中部分已经验证与肿瘤发生发展有密切关系。深入研究这部分microRNA将有助于揭示肿瘤的发生机制，同时通过对肿瘤与microRNA库的对应关系归纳梳理，将得到对不同肿瘤进行诊断的microRNA指纹。”朱运峰说，“比如要检测13种肿瘤，那么将外周血中基于microRNA种类和浓度的‘指纹图’与每种肿瘤间对应关系建立起来，也就是首先需要完成建模过程。”

    朱运峰表示，由于在建模过程采用的样本量有限，基于此建立的模型与肿瘤诊断的对应关系需要不断优化，随着分析样本量的增加在实践中不断修正。因此，一个模型的建立与完善是在大数据基础上不断“打磨”出来的。这样对于13种癌症的microRNA的分析判断，需要对应13种癌症患者群的大规模案例分析。目前而言，东芝这一设备仍处于未经权威部门授权、甚至未进入临床试验的阶段，因此落地时间还未可知。

    近些年来基于microRNA图谱分析用于肿瘤的诊断，主要得益于microRNA在外周血中比较稳定。这是因为microRNA一方面能与蛋白质形成复合物；另一方面，部分microRNA存在于外泌体中，这样极大增加了其稳定性。随着商业化microRNA提取试剂盒技术的成熟和优化，检测灵敏度也得到了极大提高。但朱运峰认为，取血量越大得到的结果越稳定，一滴血中肿瘤信息很少，会导致检测数据波动较大。

    肿瘤早预警，ctDNA“指纹”更有前景

    如果说microRNA检测相当于在坏人“埋雷”时就能发现，蛋白质检测类似于“雷爆炸”时才发现，那么对于ctDNA（外周血肿瘤DNA）基于表观遗传学层面的探测相当于在坏人买雷管、买火药时就探测到了。

    ctDNA是指肿瘤细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统。通过对其检测，能够溯源肿瘤细胞的来源，追踪血液中肿瘤的踪迹，所以是一种新型肿瘤标记物。“DNA是遗传信息的载体，而肿瘤细胞里的DNA却发生了基因突变，肿瘤细胞死亡后，其DNA会释放到细胞外基质里，随后被带入血液中，这样外周血中DNA携带的信息，可反映出体内肿瘤细胞的存在。”朱运峰告诉记者。

    肿瘤发生的遗传学基础是基因的变异，出现较多的是基因突变，然而突变不是一下子发生的，那么能不能对其进行更早期的预判呢？朱运峰解释，影响基因的功能因素包括两个方面，基因结构的改变和表达量的变化，基因表达量受包括甲基化在内的表观遗传学调控，因此探测致基因突变的DNA表观遗传修饰的变化，将能够更早预警癌症的发生，做到更早诊断和干预。

    朱运峰说，相对于不同肿瘤的microRNA图谱研究，ctDNA检测所需的步骤更少，因在实际应用中，环节越多意味着积累的偏差越大，所以基于ctDNA的分析在应用上将更具有可行性，更便于临床推广。ctDNA检测方法除了用于肿瘤的辅助诊断外，还可用于肿瘤患者治疗过程中的疗效评价。目前肿瘤的评价指标，需要基于影像学检查，这种检查只能反映肿块缩小与否，但无法反应肿瘤的实质，例如它的恶性程度到底有没有改变、侵袭性如何等，但这种现象将会随着ctDNA检测技术的完善而改变。