两个完全不同的试验设计方案，摆在了同济大学教授左为的案头。

    “两个方案的细节完全不同，因为我们提出的是干细胞的病理、毒理的实验设计需求。”左为说，对于传统化学药物来说，不同的研发外包服务机构会给出几乎一致的方案，而新的干细胞治疗还没有“一定之规”，在摸索前进。

    “回输到患者体内的是‘活’物，”11月3日，国家重点研发计划干细胞专项专家组副组长、解放军总医院老年医学研究所所长王小宁接受科技日报记者专访时，言简意赅地表示，它很大程度上通过改变体内微环境实现疗效。

    是新的，因而没有先例可循；是活的，因而不易掌控。“与传统药物完全不同，这就要求生物治疗审批、监管和应用都需要变革性的思维和新的模式。”王小宁说。

    随着研究的深入，细胞治疗等生物治疗手段逐渐靠近临床，2016年底国家卫计委和国家食药监总局公布干细胞临床研究备案项目名单，帕金森病、肺部损伤性疾病等重大疑难病被纳入研究治疗范围。

    10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，“鼓励创新”毋庸置疑成为医药制品行业的“主旋律”。

    那么，“新”“活”兼备的生物治疗该如何搭上“鼓励创新”的新风，尽早落地应用呢？

    规范：旧的已不合适，新的还在路上

    “我接触过一个案例，在使用生物疗法后看不到肿瘤的明显缩小，但出院一两个月后肿瘤却缩小了。”王小宁说，这个效果如果根据现行的“治疗有效率（CRPR）”可能不会被统计进去。

    细胞进入体内，需要一定的时间来构建新的组织及其相应的微环境。它什么时候“积蓄力量”对抗体内的疾病环境，这个过程和化学药对人体的作用过程完全不同。

    目前化学药的创制过程，是了解细胞通路之后，用“逆流而上”的方式，找到能够影响这个通路的化学物。相对应地，药物进入体内会像推倒“多米诺骨牌”一样打开一条或几条通路，这是个相对简单的作用通道。

    而生物疗法复杂得多，是一场细胞与细胞的战斗。“为了治疗肺部损伤性疾病，我们从患者支气管刷取出极其微量的组织，筛选出几十个干细胞，在体外扩增了千万倍之后，再将这些干细胞移植到患者肺部的病灶部位。经过3—6个月的增殖、迁移和分化，干细胞逐渐形成了新的肺泡和支气管结构，完成了对成纤维细胞等损伤组织的修复替代。”左为说，这是他所承担的国家重点研发计划“人类上皮组织再生机制研究”在临床应用中的基本过程。

    这是全新的治疗方法，其中的增殖、迁移和分化都远远超过一个细胞通路打开与关闭的复杂程度。

    可见，对化学药品既有审批体系的“老瓶”装不下生物疗法的“新酒”。

    旧有指南不合适、新的还在路上。这才出现了文章开头的一幕，由于没有管理规范明确的“指挥棒”，第三方研发外包服务机构才会对同一需求给出不同的答案。

    无论是化学药还是生物疗法，医药的管理制度必须达成“安全、可控、有效”的效果。生物疗法要做到这6个字，需要更多的考虑。

    “活细胞的状态在不断变化，进行药理、毒理实验都有特殊情况，”左为说，“常规方法并不完全适用。”

    “如何确保治疗用细胞自身的稳定以及代与代传承的稳定？再比如，不同患者对细胞的接受程度不同，统一的规范如何体现个体差异呢？”王小宁说，和研究不同，落地产业时，制造和检定规程必不可少。

    挑战：“定音之锤”怎么敲

    “生物治疗有很多种，包括干细胞治疗、免疫细胞治疗、基因治疗等，它们的审批路径在我国不太明晰。”上海比昂生物医药科技有限公司创始人杨光华介绍。

    “定音之锤”虽已举起，但至今还未落地。杨光华说：“如果明确是国家卫计委主管的某一类医疗技术，就按照相应的管理办法去推进。如果是属于药品，明确是哪一类药品，我们就知道按照哪一类药品的申报流程去国家食药监总局申报。”

    资料显示，2009年5月，自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗曾被作为第三类医疗技术进入《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。而这一目录在2015年7月被废止，国家卫计委同时取消了第三类医疗技术临床应用准入审批的有关工作。

    此后，审评审批的路径一直处于不明朗的状态。

    “目前的主流观点是按照药品的类别审评审批。”左为说，但是，从病例资源来讲，生物治疗都用于疑难杂症，且药品（细胞）制备周期长，成本极高，很难按现有的要求完成上百上千个病例的积累工作。这仍然意味着需要现有规定的“妥协”。

    批准后的应用也存在操作队伍上的“盲区”。王小宁毫不客气地说：“即便过了法规的关，生物疗法也可能会被欠缺应用经验的临床大夫毁掉。”

    “治疗过程不是给药那么简单，其间包括根据病人状况调整治疗方案的过程，对人才队伍的培养是个长期的过程。”王小宁提醒，这意味着只能在资质完备的机构中进行，如三甲医院。

    2016年12月，《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）发布，被业界视为细胞治疗领域的产业标准，并对它的正式出台翘首以待。

    探索：把研发路径拉长到治疗应用中去

    “允许一部分人先做起来。”左为这样理解《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中“支持拓展性临床试验”的条款。

    条款中这样写道：对正在开展临床试验的，用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经临床试验初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可用于其他患者，其安全性数据可用于支持审评审批。

    “面对这些严重的疾病，人们什么办法都想尽了，等待的只有死亡，”王小宁说，“应该允许这样的患者接受临床试验阶段的治疗。”

    一方面，患者有需求，另一方面，这个治疗方法需要已经初步证明有效。“把研发路径拉长到治疗应用的过程中，这样的策略可以在小范围内做到，一边做研究、一边开展实质性的治疗应用。”左为说。作为走在前面的，国家首批8个干细胞临床项目之一，他带领的团队已经获得了60多例肺病患者的临床数据，证明效果不错，“希望条款能够出台细则，我们的步子就向前迈得更快些。”他说。

    “利好，”对于新政策的看法，杨光华简短地回复了两个字，他解释道，“我觉得生物治疗的落地不远了，因为新政策就是为鼓励创新，为创新性的工作打开快速通道。”

    “我们在尝试以行业协会的形式规范干细胞的临床研究和转化，”杨光华说，10月下旬，同济大学附属东方医院等单位倡导成立了中国整形美容协会干细胞研究与应用分会，目的就是推动干细胞临床转化的科学有序健康发展。

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     把握不准的生物治疗疗效，让大数据来预判

    “生物治疗疗效有极强的个体差异，正因为如此，FDA（美国食品药品监督管理局）8月30日批准的CAR-T疗法这样承诺——没有效不收费。”国家重点研发计划干细胞专项专家组副组长、解放军总医院老年医学研究所所长王小宁教授告诉科技日报记者。

    同样的生物治疗、不同的人会有不同疗效，这个“不同”有没有规律可循？王小宁的答案是肯定的，“给出10000个基因组与疗效的案例，就能通过数据挖掘预判出10000+1个患者的可能疗效。”

    为此，王小宁建议，建立国家生物治疗疗效数据库，强制要求生物治疗临床研究申报单位将10对特别有效和特别没效受试患者的数据（包括临床数据、基因组等各类组学数据）集中起来，分析有效和无效的差异化机制，由此发展出判定疗效适应症指标的方法。

    “有了明确的适应症指标，对于个体来说，疗效的确切性就大大提高。”王小宁将其总结为——用群体数据，进行个体决策。

    “一个公平、合理和高效的共享机制是这一数据平台得以运行的关键。”王小宁说，中国有无可比拟的资源，建好平台挖掘利用好，就有弯道超车的希望。

    用大数据决策的个体治疗方案，才是真正精、准的医学。王小宁说：“我国有着很大的病例资源优势和很强的行政体制优势。是时候行动了！”