本报记者 房琳琳

2016年诺贝尔生理学或医学奖解读

    2016年诺贝尔生理学或医学奖被授予大隅良典，因为他发现了“自噬机制”。这是一种进化上的保守过程，即真核细胞可以通过输送双膜囊泡到溶酶体进行一部分再循环。与其他细胞退化机制不同，自噬能移除已经老化或损坏的蛋白质、大分子复合体和细胞器，留下空间用于参与新的生理过程。此外，自噬还是清除入侵微生物和有毒蛋白聚集体的关键细胞过程，因此在对抗感染、衰老和许多人类疾病中扮演重要角色。

    虽然自噬在上世纪60年代已获得确认，但在接下来的几十年中，科学家对其机制和生理意义仍然知之甚少。大隅良典的工作显著改变了人们对这一重要细胞过程的理解。

    1993年，大隅良典发表了他在酵母15个基因中的开创性发现。随后，他在酵母和哺乳动物细胞中克隆了这些基因并阐明了编码蛋白质的功能。基于大隅良典的开创性发现，自噬在人体生理和疾病中的重要性现在获得了广泛认可。

    自噬概念诞生后研究进展有限

    上世纪中期，研究人员发现，正常大鼠肝细胞中存在包含退化细胞质的膜结构，但其丰度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物质之中时会大幅提升。

    1963年，在认识到这种结构具有消化细胞内部分内容物的能力后，克里斯汀·德·迪夫创造了“自噬”这个词，并在发表的文章中广泛讨论了这个概念。几年后，基于电子显微镜的观察结果，科学家发现了哺乳动物细胞中也存在这种自噬现象。

    接下来发现，自噬现象本身处于低水平状态，但在各种组织包括脑、肠、肾、肺、肝、前列腺、皮肤和甲状腺的分化和重塑期间，这种现象加剧。推测认为，自噬可能在饥饿或疾病发作时有所响应。此外，除了单细胞真核生物中存在自噬现象，在阿米巴原虫、眼虫、四膜虫、昆虫和青蛙等后生动物中也发现了这种机制。

    在随后的几十年里，该领域的进展有限。许多迹象表明，自噬可能是一种重要的细胞过程，但其作用机制和规律并没有得到很好的理解。自噬过程实际上是短暂的，只存在于与溶酶体融合的大约10—20分钟内，这使得相关的形态学和生物化学研究非常困难。

    直到上世纪90年代初，近30年过去，许多根本性问题仍无法确认：自噬过程是如何启动的？自噬体是如何形成的？自噬对细胞和有机体的存活有多重要？自噬在人类疾病中扮演什么角色？

    酵母中发现自噬机制

    东京大学副教授大隅良典决定用面包酵母作为模型系统研究自噬。检验了酵母细胞中确实存在自噬现象后，他开发出一种方法，能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因，他将第一个发现的突变基因命名为自噬基因1（APG1），随后报告了一系列真核细胞自噬机制必不可少的基因，命名为APG1-APG15。随着在酵母和其他物种中鉴定出的新自噬基因，ATG作为基因缩写命名在此后的学术研究中得到统一使用。

    在接下来的几年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白质产物的功能，包括在实验室证明自噬能参与调解细胞物质合成、降解和重新利用之间的代谢平衡，影响生物生命过程特别是响应饥饿等方面的作用。

    大隅良典的先驱性研究激起科学家对自噬的巨大兴趣。该领域已成为生物医学研究的最热门领域之一，自2000年起相关出版物的数量显著增加。

    对健康和疾病影响广泛

    分子的自噬特性提供了理解细胞生理学过程的新视野，也逐渐成为了解各种生理和病理状态的重要途径。自噬机制失调直接或间接地与人类疾病有关，将自噬机制用于治疗性干预手段变成特别有趣的科学目标。

    第一个与重要疾病有关的自噬作用来自自噬基因Beclin-1，它是BECN1基因的产物，而BECN1基因又是酵母ATG6的同系物，它的突变在很大程度上导致人类患乳腺癌和卵巢癌。这一发现激起了科学家对癌症中自噬作用的极大兴趣。

    后续研究表明，一些隐性人类染色体疾病与自噬能力受损有关，进而导致脑畸形、发育迟缓、智力障碍、癫痫、运动障碍和神经退行性病变等疾病发生。此外，自噬能消除入侵微生物，是激活免疫应答和控制感染性疾病的重要机制。