2017年12月01日 星期五
异种嵌合技术助力
干细胞再造人体器官
□ 余大为 李天达

    如果把人体比作一辆汽车,那么体内的各种器官就相当于车里的零件。汽车出现故障,更换零件后还能上路,要是人的器官能像汽车零件一样,坏了就做个器官移植,这辆“人体汽车”一定会跑得更久。

    为了解决人类移植器官的来源问题,人们纷纷把目光聚焦在动物身上。

    与人类最接近的猩猩、猴子等非人灵长类动物体内存在众多会感染人的病毒,如艾滋病毒,繁殖能力相对较弱,并不适于作为大量的器官供体来源。

    而猪被视作一种比较理想的器官供体来源,器官大小、解剖和生理生化特征与人相似性高,还具有较强的繁殖性能。然而要将猪的器官移植给人类,首先要解决免疫排斥反应和猪源病毒危害人类健康这两个问题。

    近20年来,科学家利用新型的基因修饰策略解决免疫排斥及猪源病毒等安全性问题,取得了跨越式的进展。然而即便解决了急性免疫排斥的问题,异种来源的器官移植对于大多数病人来说,仍面临更长时间的免疫排斥问题,患者必须长期甚至终身服用免疫排斥药物,对患者造成严重的身心和经济负担。更重要的是,对于胰岛、肝脏等分泌功能性蛋白的器官,猪源性蛋白与人类蛋白序列之间的差异,将导致蛋白无法在人体内发挥完全等同的生物学功能。因此,利用基因修饰的猪器官能否直接移植给患者仍然有待商榷。

    干细胞是一类具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化潜能的细胞类型。因其在体内体外分化形成各种细胞类型的能力,因而在发育生物学和再生医学研究中具有重要的应用价值。

    自从1998年美国科学家James Thomson首次分离得到人类胚胎干细胞之后,各国科学家致力于利用人胚胎干细胞在体外分化成神经细胞、心肌细胞、胰岛细胞等多种功能细胞,并利用动物模型开展临床前的研究工作。

    异种嵌合体技术是将一种动物的多能性细胞注射到另外一个物种的早期胚胎和胎儿以及成体中,形成一个具有两个物种来源嵌合体的方法。

    利用干细胞的体内发育潜能,通过异种嵌合技术在动物体内实现异种组织、器官再造,可直接将获得的人类器官进行器官移植或组织修复,被视为供体器官来源的一种更优的解决方案——异种器官再造。

    此方法获得的组织、器官理论上完全来源于人类胚胎干细胞分化细胞。利用胚胎干细胞的个体免疫配型方案,或利用诱导多能干细胞技术将有望彻底避免组织和器官的免疫排斥问题。

    近年来,利用异种嵌合技术再造人类组织、器官,已成为各国科学家追逐的热点研究领域。这里介绍两种主要方法(以利用猪制造人类胰腺为例):

    第一种方法:将来自病人或通过免疫配型的多能性干细胞与经过基因修饰特定器官缺陷的猪早期胚胎进行嵌合。将胰腺功能丧失的病人皮肤细胞诱导成多能性干细胞,将其注射到经基因修饰不长自身胰腺的猪的早期胚胎中,将胚胎移植到代孕猪体内,可能产生长有病人来源胰腺的异种嵌合猪。

    第二种方法:将病人来源的多能性干细胞诱导为成体干细胞或前体细胞,然后注射到猪胎儿体内。将胰腺功能丧失的病人皮肤细胞诱导成多能性干细胞,在体外将其分化成构成胰腺的干细胞或前体细胞,然后将其注射到经基因修饰不长自身胰腺的猪的胎儿中,让其产生人的胰腺。

    由于后者需要在体外将人的多能干细胞分化成产生器官的前体细胞,而目前多能性的干细胞体外分化获得的组织、器官类型前体细胞或干细胞种类有限,因此主要研究多集中在第一种方法,即通过干细胞的早期胚胎嵌合直接获得可移植的器官。

    虽然,人类、猴子等灵长类胚胎干细胞的多能性状态及其在异种体内分化潜能尚不完全清楚,细胞存活、分化识别、发育时程等关键问题仍未解决,人胚胎干细胞异种嵌合还面临着干细胞发育潜能、细胞存活、发育时称匹配等诸多困难,但是各国科学家正在为实现异种器官再造而努力。

    对于病变或缺损的器官,人类还不能像海参、蝾螈等生物一样,可以自行长出器官进行替换。不过,随着干细胞与再生医学研究领域的进步,异种器官再造等“黑科技”有望在十年甚至更短的时间内实现。到那时,人类也可以拥有强大的再生能力。

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